文章轉(zhuǎn)載自公眾號:同寫意在新冠疫情還未平息的現(xiàn)在,斯微生物的創(chuàng)始人和首席技術(shù)官沈海法在“2022新型生物藥先進(jìn)技術(shù)峰會”上做了《mRNA遞送平臺&藥物研發(fā)》的匯報(bào)。講LLP遞送平臺時,我們不得不提及病毒顆粒。院士李蘭娟團(tuán)隊(duì)在2020年發(fā)表過一張新冠病毒的圖片。在圖中我們可以看出,新冠病毒是包括一個核和一個殼的結(jié)構(gòu),在核里面RNA分子與核蛋白緊密結(jié)合,而且它的表面還有一些冠狀蛋白,在圖中可以很清楚的看到。實(shí)際上,很多的RNA病毒都基本如此,比如我們大家熟悉的狂犬病毒、流感病毒等?？袢《局虚g的一些RNA與核蛋白組成的核結(jié)構(gòu),外面則是殼結(jié)構(gòu);流感病毒也是中間的一個mRNA與核蛋白組成的核與殼結(jié)構(gòu)。人類在幾十萬年的進(jìn)化過程中,我們的機(jī)體已建立有效抗御病毒的能力。當(dāng)微生物進(jìn)入機(jī)體,免疫細(xì)胞能精準(zhǔn)識別不1、
同形狀、大小和組分的細(xì)菌和病毒。以RNA病毒為例,有單鏈、雙鏈的RNA病毒入侵時,它們激活各種受體,由此引發(fā)我們機(jī)體的內(nèi)部免疫,免疫細(xì)胞進(jìn)而對其識別并吞噬,或使病毒的影響降到最低。很多年以前,科學(xué)家就認(rèn)識到,可以設(shè)計(jì)一種類病毒結(jié)構(gòu),將mRNA遞送到人體。例如,我們可以制備mRNA疫苗,或其他的mRNA治療藥物等進(jìn)行遞送。斯微生物的遞送平臺叫LPP。mRNA分子帶有陰性負(fù)電荷,我們把mRNA分子與帶有正電荷的聚合物混合,二者就會形成一種核結(jié)構(gòu),再將這個核用脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)包起來,可以得到核殼結(jié)構(gòu)。從上圖可以7、
看到,這樣子的結(jié)構(gòu)跟病毒相近,我們利用其遞送mRNA,機(jī)體免疫系統(tǒng)就會非常容易識別它們,并進(jìn)行吞噬。一旦mRNA顆粒被吞噬后,它就會在機(jī)體內(nèi)表達(dá)。如果這是一個mRNA疫苗,mRNA分子便翻譯抗原蛋白,接著免疫細(xì)胞遞呈這個抗原蛋白,起到一個很好的作用。我們對LPP遞送系統(tǒng)進(jìn)行一定的激勵性研究,探索做出一種我們想要的類病毒遞送系統(tǒng)。在一個早期的研究中,我們發(fā)現(xiàn),對于樹突狀細(xì)胞,如果給它一種PBS、OVA、ODN2095并不會起作用,然而給它一個LPP的mRNA,可以看到后者能刺激DC2.4細(xì)胞分泌IFN-β或者分泌TNF-α。如果把LPP/OVA mRNA與ODN2095同時使用,分泌IFN-β或者分泌TNF-α的效果就消失。從這一點(diǎn)我們知道,LPP mRNA分子是通過激活Toll-like receptor 7 通路發(fā)揮作用。接著,我們又把LPP-mRNA進(jìn)行一定4、
的改造,做成一種治療性的腫瘤疫苗。把這個腫瘤疫苗 在針對家居環(huán)境進(jìn)行的總體設(shè)計(jì)或系列家具設(shè)計(jì)中，家具還需要獲得整體的、系列化的變化和統(tǒng)一，現(xiàn)代中式家具也不例外，在形成具有明晰的融通關(guān)聯(lián)性的基礎(chǔ)上才能體現(xiàn)出總體統(tǒng)一性，而且能夠增強(qiáng)家具系列的整體認(rèn)同感，這也是現(xiàn)代家具企業(yè)所采用的基本策略之一。對于家具系列的變化與統(tǒng)一，通常的方法是在構(gòu)成系列的家具中采用相同的或近似的造型元素或方式，如相似的線條、形體、結(jié)構(gòu)部件、裝飾或色彩等，但同時在整體形式上卻又存在差異。如圖5-51所示為嘉豪何室的“孔雀藍(lán)”系列家具，通過采用一致的藤編紋來體現(xiàn)形式上的關(guān)聯(lián)性。除此之外，在現(xiàn)代中式家具系列中還可以采用以下方式來達(dá)到變化和統(tǒng)一。①整體的統(tǒng)一。采用整體幾何形狀的統(tǒng)一性，而在局部細(xì)節(jié)上進(jìn)行差異化處理，由于人對與形體的識別都具有一個簡化和概括的過程，對形體的把握和理解往往歸結(jié)為簡單的幾何形態(tài)，如方體、球體、柱體等，因此在設(shè)計(jì)中可以在強(qiáng)調(diào)整體幾何形狀一致性的基礎(chǔ)上來控制各局部要素的形式變化，以形成具有系列特征2、
的家具形態(tài)。②功能上的變化。盡管家具都具有相應(yīng)的功能性，但在相近的功能下卻可以產(chǎn)生不同的家具類型，如針對坐的椅子，可以是杌凳、靠背椅、扶手椅、沙發(fā)、搖椅甚至是倚靠的物件等，這些家具本就是統(tǒng)一在“坐”的功能基礎(chǔ)上的，5、
因此在意義上就具有共通性，而需要在形式上來強(qiáng)化這種統(tǒng)一和變化的關(guān)系，則需要在形體上、材料、結(jié)構(gòu)和體量上賦予共通的要素，從而使其形成必然的系列性關(guān)聯(lián)。③格調(diào)的統(tǒng)一性。指在家具的具體造型和裝飾上并不采用一致性的要素，而是追求在整體格調(diào)和表現(xiàn)效果上的相類或相近，也就是說，形成統(tǒng)一性的視覺效果和知覺感受，如溫馨的、休閑的、解構(gòu)的或是金屬感的。在實(shí)際中，通常的方式是采用相似的造型手法或工藝，或是傳達(dá)相近的設(shè)計(jì)理念等，但最終都表現(xiàn)出形式上的融通。如聯(lián)邦家私的“家家具”系列中的座椅，在造型體量、形式和工藝上采用了相近的手法，而形成整體上的系列感，同樣華偉家具普遍采用了榆木貼面工藝，使整體的視覺效果也較為統(tǒng)一。接種到帶有腫瘤的荷瘤小鼠,然后觀察疫苗進(jìn)入體內(nèi)后去到什么地方,被什么細(xì)胞吞噬,是不是真正被免疫細(xì)胞吞噬。基于這一構(gòu)想,我們把draining lymph node取下來,分析lymph node里的各種各樣樹突狀細(xì)胞的組成,以及哪一些DC細(xì)胞吞噬了LPP-mRNA疫苗分子?？偟膩碚f,我們發(fā)現(xiàn)用mRNA疫苗來處理的小鼠,它的draining lymph node里吞噬疫苗顆粒的DC細(xì)胞增加了,而在三種不同的對照組里面沒有增加。而且,在某一種特定的DC細(xì)胞里面,它可以吞噬大量的這種LPP-mRNA分子。那么,我們可以知道LPP-mRNA疫苗顆?？梢杂行У乇籆D8α陽性的3、
DC細(xì)胞給吞噬。如果把淋巴結(jié)或者把脾臟取出來,我們發(fā)現(xiàn),給小鼠接種LPP-mRNA疫苗以后,這些淋巴結(jié)里面的T細(xì)胞或者脾臟里面的T細(xì)胞能夠分泌出IFN-γ,看到有陽性的斑點(diǎn)。同時,我們也把小鼠的tumor取出來進(jìn)行單細(xì)胞分析。這里面是兩種不同的腫瘤,一組來自對照組,另外一組是疫苗組。把這個腫瘤疫苗接種到帶有腫瘤的荷瘤小鼠,然后觀察疫苗進(jìn)入體內(nèi)后去到什么地方,被什么細(xì)胞吞噬,是不是真正被免疫細(xì)胞吞噬?？梢钥吹?疫苗接種的小鼠里面起了兩類變化,一類是CD8 T細(xì)胞在腫瘤里面富集。同時比較這個腫瘤里面的中性粒細(xì)胞以后發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞數(shù)目在下降。由此我們得出結(jié)論,治療性腫瘤疫苗它可以改善腫瘤的微環(huán)境,同時也能夠刺激腫瘤特異性的T細(xì)胞增殖。了解機(jī)體可以在不同的組織器官里面發(fā)生疾病 圖5-41 各種材料在現(xiàn)代家居中的應(yīng)8、
用 Fig.5-41 The used materials in modern house后,我們接下來想做的事情,就是讓LPP-mRNA去該去的地方。通過改良LPP組分大小等,這種LPP-mRNA基本上能夠到肺部、肝臟或者脾臟。如果我們給小鼠皮下接種,這些LPP-mRNA就能夠到達(dá)淋巴結(jié);如果給小鼠肌肉接種,會發(fā)現(xiàn)大部分的LPP-mRNA停留在接種部位,同時有一些隨著淋巴液去淋巴結(jié),這些是我們愿意看到的。舉一個例子,我們希望 LPP-mRNA去脾臟,究竟有多少LPP-mRNA去了脾臟?我們使小鼠里面接種LPP-mRNA,然后把小鼠的心、肝、脾、肺、腎、腦都取下來,觀察脾臟里占有了多少LPP-mRNA。通過定量分析,88.4%是去了脾臟,值得注意的是,去肝臟6、
的LPP-mRNA顆粒不是太多。事實(shí)上,LPP-mRNA顆粒不讓它去肝臟還是挺難的。我們得出結(jié)論就是,LPP-mRNA還是挺好用,它們?nèi)チ嗽撊サ牡胤?取得該有的作用。還有一點(diǎn),這個研究發(fā)現(xiàn),包括國外在內(nèi)的很多企業(yè)都在使用LNP作為遞送系統(tǒng),和我們核殼結(jié)構(gòu)的LPP不一樣。LNP是一種脂質(zhì)的納米顆粒,雖然已在輝瑞、Moderna的疫苗上被證明很有效,可最近他們就發(fā)了一個lawsuits,這還是說明,LNP作為遞送系統(tǒng)依然存在一些legal問題,而這些是LPP已經(jīng)解決了的。LPP遞送是很好系統(tǒng),斯微生物也對整個系統(tǒng)的上下游、制備過程進(jìn)行了一定的優(yōu)化,我們使用人工智能的方法來優(yōu)化mRNA序列。目前斯微生物研發(fā)了一系列產(chǎn)品通過使用LPP-mRNA。實(shí)際上,mRNA藥物不但可以制備疫苗,還可以被作用于其他工作,比如說基因組編輯、蛋白的替代治療、抗體療法以及細(xì)胞因子治療等。在斯微生物的產(chǎn)品線中,有防御性的疫苗用以對抗各類傳染病,也有治療性疫苗和治療性的一些其他mRNA藥物。對于mRNA疫苗的研發(fā),斯微生物有著必要的決心和斗志。